综述|前景可期：类器官技术助力妇科恶性肿瘤临床治疗和研究广州精科医学检验所有限公司

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引文

在各种恶性肿瘤中，妇科恶性肿瘤患者发生第二原发性癌症的几率高于其他恶性肿瘤患者，恶性程度和死亡率高，严重威胁到女性患者生命健康。由于恶性肿瘤患者的自带癌细胞个体差异显著，且恶性肿瘤突变型繁多，这种情况下，兼具异质性和短建模时间的类器官技术（PDO）在妇科恶性肿瘤机制研究和治疗具有很好的应用前景。多项研究表明：以类器官为载体的个性化用药设计在肿瘤治疗的临床应用中大大提高了患者的生存期限和生活质量。

卵巢癌

卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤，国际癌症研究所（IARC）统计显示，全球每年约有二十万人死于卵巢癌，且约 70%的患者会在初治疗后复发。近些年，新靶向药物的应用使卵巢癌治疗模式发生了改变，但由于卵巢癌的异质性和多态性，这些药物的总有效率约为 20%，也就是医师选择的药物无法做到个体化的精准治疗。因此，构建精准预测卵巢癌治疗效果的临床前模型，一直是卵巢癌治疗的研究重点。而卵巢类器官的成功培育为此提供了可能。

2018年

Hill 等首次将卵巢癌患者的实体瘤与胸腔穿刺液作为祖细胞成功培养出高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)类器官模型。HE 染色和免疫组织化学分析显示，类器官保留了原肿瘤几乎所有特征。经过全外显子组测序，初步证明培养7～10 d的类器官可以作为患者临床反应的预测工具。Hill 等发现大约有 50%的HGSOC 患者存在 DNA损伤修复缺陷，同时发现此类器官中 DNA 损伤修复缺陷都与PARP 抑制剂的敏感性相关，因此 PARP 抑制剂可能是这些患者的潜在治疗药物。

同年，基于首次建立卵巢癌类器官后，Maenhoudt 等利用类器官模型发现，氧化应激和肿瘤蛋白 Tp53、磷脂酰肌醇 3 激酶催化亚单位 α（PIK3CA）等基因参与了卵巢癌的发生。

2019年

Kopper 等成功培养了来自 32 例卵巢癌患者的 56 个类器官，建立了首个卵巢癌活体生物库，且保留了原发肿瘤的基因特征，卵巢癌类器官研究取得重大突破。

同年，Phan 等首次尝试将类器官用于高通量药物筛选。结果提示基于类器官技术的高通量药物筛选在卵巢癌的治疗中有一定的应用价值。Jabs 等通过建立同源重组缺陷评分模型对类器官和细胞系培养进行高通量药物筛选，结果显示卵巢癌类器官模型对卡铂和地西他滨的反应性更加多元化。

Hart 等成功利用卵巢癌类器官模型模拟卵巢癌的早期腹膜转移，发现腹膜中的间皮细胞与卵巢癌细胞直接接触有利于癌细胞的黏附与转移。

2020年

Maenhoudt 等分别利用新鲜的肿瘤组织和冷冻保存的活检组织成功培养出卵巢癌类器官，从而提出了在类器官建立之前储存临床样本的可能性。随后，该团队对类器官进行常用化疗药物的敏感性检测，研究发现野生型 TP53 卵巢癌类器官对Nutlin-3 的敏感性高于突变型 TP53 卵巢癌类器官。

同年，Nanki 等建立了 7 对卵巢癌类器官，分别来自于浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌。Nanki 等用顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、去甲长春碱和托泊替康等 23 种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，对这 7 对卵巢癌类器官进行药敏试验，结果显示含有乳腺癌易感基因 1（BRCA1）突变的类器官对多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、奥拉帕尼和铂类药物更敏感，而来自透明细胞癌的类器官则对铂类药物、紫杉醇和奥拉帕尼显示抵抗性。

近年来，国内外相关研究数据都显示以类器官为载体的个性化用药设计在肿瘤治疗研究中可以有效筛选出具有治疗潜力的药物，为新药的应用奠定基础，也有助于为卵巢癌患者提供个性化的治疗方案。

宫颈癌

宫颈癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，由高危型人乳头瘤病毒（HPV）引起。宫颈癌以鳞状细胞癌为主要类型，需要建立鳞状细胞癌的类器官模型进行药物治疗相关研究。但是目前尚缺乏人源培养系统来研究宫颈上皮及其衍生的恶性肿瘤。2021 年，Clevers 团队率先创建宫颈模型来研究 HPV 介导的宫颈癌，他们利用在临床检查期间获得的有限数量的宫颈组织培育出类器官，继而利用单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染类器官，证明了类器官可以模拟 HSV-1 感染的完整过程；团队使用同样的技术利用宫颈鳞状细胞癌或宫颈腺癌患者的细胞生成了宫颈鳞状细胞癌或宫颈腺癌的类器官。宫颈癌类器官是一种有效的工具，可以模拟宫颈癌和性传播感染的病理生理学。

除人为模拟病毒感染介导的宫颈鳞状细胞癌发生过程外，通过基因编辑手段构建宫颈癌类器官将成为未来研究的新热点。结合基因编辑技术，可以在类器官模型上考察恶性肿瘤驱动基因对肿瘤发生、发展的机制。Matano 等使用CRISPR-Cas9系统对结肠类器官多个原癌/抑癌基因进行编辑，获得了众多不同表型的结肠癌类器官模型。对于基因编辑介导的宫颈恶性肿瘤类器官的构建具有良好的借鉴意义。

Zhang 等主导的一项前瞻性研究中，发现鳞状上皮、鳞状间充质和腺上皮3 种类型的宫颈癌中，鳞状间充质亚型肿瘤患者的生存结局较差。随之以宫颈癌类器官模型证明，宫颈癌细胞中间充质成分增多与形成类器官的能力和对辐射的抵抗力呈正相关，表现为糖酵解水平升高的宫颈癌类器官对辐射的抗性增高，导致放疗效果变差。该研究通过整合大数据集提供了一种反应预测策略，并强调了代谢指标在宫颈癌放射性治疗效果预测中的价值。

子宫内膜癌

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一，我国子宫内膜癌的发病率逐年升高，目前仅次于宫颈癌，居妇科恶性肿瘤第 2 位。目前，EC的保守治疗策略仅限于大剂量的激素治疗。然而对近几年国内外的研究数据进行系统分析发现，仍有25%~30% 的内膜病变患者对激素治疗无反应。因此，寻找新的抗肿瘤药物对于期望保留生育能力的EC患者尤为重要。

由于缺乏理想的研究模型，阐释子宫内膜癌分子机制的研究较少。近年来，模拟生理状态的子宫内膜类器官研究进展迅速。Girda等使用无血清的新型培养模式，成功对子宫内膜癌组织来源的类器官进行构建及传代，并使用雌激素类似物对其进行敏感度测试，发现子宫内膜癌类器官对雌激素产生了浓度依赖性的反应，表明子宫内膜癌类器官可用于雌激素及药物敏感性测试。此外，该研究还表明，将信号转导及转录活化因子 3（STAT3）抑制剂——BBI608 用于类器官培养物及体外培养的人体组织，表现出几乎一致的抑制作用。因此，该抑制剂有可能成为治疗子宫内膜癌的一种新型靶向治疗药物。

总结

conclusion

合理利用肿瘤类器官技术应用于恶性妇科肿瘤临床治疗与科研中，有利于：

探索药敏性，更好为患者量身定制最优的药物组合方案，提高生存质量；

进行大规模小分子药物筛选，助力研发新药；

更好模拟肿瘤微环境，助力研究疾病机制，发现治疗新靶点。

精科类器官培养相关服务

精科医学作为类器官技术转化先行者致力于推动类器官技术的转化与应用，对基于类器官培养拥有成熟的技术与经验。精科类器官团队技术深耕十余年，拥有国内顶级的类器官团队，超微量建模技术成功率高达95%以上，有成功建模30+种肿瘤的经验（包括上述子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌）。可以提供包含类器官建模与保存（建模、冻存、传代）、类器官检测（类器官H&E染色、免疫组化、药物敏感度筛选）等多种类器官相关服务。检测服务最快可在十个工作日内完成，更好为患者争取治疗时间。