精科类器官助力探索膀胱癌淋巴转移的潜在治疗靶点｜UBE2S介导BCa淋巴转移广州精科医学检验所有限公司

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引文

膀胱癌（BCa）是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，尽管近年来已经有了不少治疗方式和药物问世，但肌层浸润性BCa（MIBC）的预后仍然很差。而淋巴转移作为膀胱癌最常见的转移方式，常常是导致BCa不良预后的原因之一。

同时，有证据表明泛素化在肿瘤发生和进展中发挥着重要作用。然而，泛素化在BCa淋巴转移中作用的分子机制尚未明晰。

近日，中山大学孙逸仙纪念医院林天歆教授/陈旭教授/黄健教授团队和精科生物李宏教授团队合作，在Cell Death & Disease（IF=9）期刊上发表题为UBE2S interacting with TRIM21 mediates the K11-linked ubiquitination of LPP to promote the lymphatic metastasis of bladder cancer的论文。该研究通过生物信息学分析、细胞功能实验、泛素化相关实验和类器官建模等多种实验方法，发现人泛素结合酶UBE2S与TRIM21相互作用，通过K11-连接的泛素化降解LPP，以促进BCa的淋巴转移，并揭示了UBE2S是转移性BCa的一个有效且有前途的治疗靶点。

研究发现，UBE2S在BCa淋巴转移中的高表达会促进BCa细胞的迁移、侵袭和淋巴转移能力，并与BCa的不良预后成正相关。机制上，UBE2S与三结构蛋白21（tripartite motif-containing21, TRTM21）共同介导脂质瘤首选伴侣（Lipoma Preferred partner, LLP）的降解，从而导致了BCa的上皮－间质转化（EMT），最终促进了BCa的淋巴转移。此外，研究团队发现用三尖杉宁碱靶向UBE2S可能是一种潜在的有效减少BCa转移的治疗方法。

特别值得注意的是，在本次实验中，精科生物李宏教授团队协助构建了患者来源的膀胱癌类器官(PDO)模型。如图所示，课题组利用该模型进一步证实UBE2S靶向抑制药物三尖杉宁碱的药效。

（A）亲代肿瘤和PDO的H&E染色的代表图和类器官的明场图像；（B-E）不同浓度的三尖杉宁碱处理BCa类器官96小时后的明场图像(B)，EDU测定法测量的细胞周期S相情况（C），细胞活力的代表图和定量分析(D)，以及N-cadherin表达的免疫荧光代表图(E)；（F）BCa淋巴转移中UBE2S功能的潜在机制的示意图。

李宏教授团队建立了四例膀胱癌患者来源的类器官（PDO）。从功能上讲，明场图像和EdU测定都证明了三尖杉宁碱以剂量依赖的方式干扰BCa类器官的生长和增殖。此外，BCa类器官对三尖杉宁碱较为敏感，三尖杉宁碱治疗组（分别为50μM和100μM）的平均抑制率分别为36%和58%，而对照组仅为5%。此外，团队还发现三尖杉宁碱降低了间充质标记物N-cadherin的表达，这表明三尖杉宁碱阻断了BCa类器官中的EMT。总之，这些结果证实了三尖杉宁碱在抑制人类BCa类器官生长和转移方面的功效。

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热评：

肿瘤转移——特别是淋巴转移，是BCa死亡的主要原因。临床上，亟待阐明BCa淋巴转移的分子机制并开发新的靶向治疗方法。本研究中，团队借助多种实验成功揭示了UBE2S表达导致BCa患者不良预后的机制，并发现了三尖杉宁碱有望成为靶向药物的新治疗策略。

类器官作为能够很好还原患者肿瘤异质性的体外3D模型，常被应用于疾病机制探索、新药研发、临床个体化治疗等领域。与传统模型相比，类器官具有培养周期短、稳定性高、传递稳定等优点，能够有效捕获肿瘤异质性，从而还原患者体内肿瘤组织真实情况，助力疾病机制探索。近年来，类器官也获得了越来越多研究者的认可。本篇文章也正是借助类器官模型验证了三尖杉宁碱对BCa进展的疗效。

精科亮点

精科医学作为中国肿瘤类器官技术转化先行者，我们在类器官培养上积累了丰富的经验，涵盖了乳腺癌、肺癌、胃肠癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌、卵巢癌、宫颈癌、骨肉瘤以及脑肿瘤等多种实体肿瘤。其中基于活检组织的微量建模培养成功率极高，同时可以实现穿刺标本的“一样两检”（类器官药敏＋NGS）。精科拥有自主研发的类器官培养技术和试剂盒，能够有效地延长样本保护期，扩大地域覆盖面。此外我们还和多家医院、科研机构和药企开展科研、临床和CRO服务等深度合作。目前我们已经在类器官建模方法、类器官鉴定、药物敏感性检测方法、类器官共培养等多个重要技术上实现突破，并参与制定中国首个乳腺类器官团体标准。