乳腺癌类器官助晚期患者获益|由一个案例带你看类器官应用广州精科医学检验所有限公司

引文

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过肺癌成为全球第一大肿瘤，严重威胁女性健康。经二代测序证实，乳腺癌具有高度异质性。面对晚期转移的乳腺癌，医生基于临床病理特征以及激素受体、生长因子表达所制定的方案并非适用于所有患者。此时，乳腺癌类器官的构建和应用为提高临床用药准确性有效性带来了福音。

乳腺癌类器官的成功构建，最大程度还原了乳腺癌细胞在体内的组织和分子特性。乳腺癌类器官所具有的取材方便、培养周期短、遗传稳定等特点不仅让它成为“替身试药”的好选择，还能同时让它在乳腺癌发病机制研究、个体化治疗、新药开发等领域发挥重要作用。今天，就由小编带大家看看乳腺癌类器官在临床和科研方面的具体应用。

药物筛选

▲乳腺癌类器官的主要用途之一是药物敏感检测。

在乳腺癌治疗方式中，靶向药物治疗是一个重要的组成部分。SACHS 等利用乳腺癌类器官生物样本库，对作用于靶向 HER 信号通路的药物 ( 如阿法替尼、吉非替尼、依维莫司、AZD8055 等 )、腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 ( 如奥拉帕尼、尼拉帕尼等 ) 进行了药敏检测。他们发现，多数 HER2 依赖的类器官对 HER2 靶向治疗敏感，而 HER2 阴性的类器官是耐药的。多个实验也证明了耐药机制存在于类器官中，与人源性肿瘤异种移植模型和临床研究一致。

因此，在对晚期癌症病人选择用药方案时，采用乳腺癌类器官作为“替身”试药成为了很好的选择。类器官“替身”试药对临床治疗具有启示意义。在适当时机应用类器官药敏检测，把类器官药敏检测结果和基因检测结果相结合进行分析，尽早获得有效药物的信息，能避免盲目用药和延误治疗，对患者个性化用药具有深远意义。

▶ 图片来源网络

▲类器官助力晚期乳腺癌患者显著获益

▶ 案例来源：精科医学3D类器官培养实验室

精科案例

姓名	许女士	性别	女	年龄	32
临床诊断	乳腺癌淋巴结转移
临床分期	Ⅳ期
受体表达	ER95%，PR80%，HER2 3+，Ki67 70%（Luminal B HER2+型）
既往病史	右侧乳癌术后3年余
药物史	环磷酰胺、表柔比星、赫赛汀（曲妥珠单抗）
样本类型	淋巴结切除组织

类器官药敏检测结果

药敏后调整用药

多西他赛、吡咯替尼、曲妥珠单抗

治疗后疗效评估

部分缓解（PR）

总结

结合类器官药敏结果以及临床诊疗指南，医生采取了TH+吡诺替尼的用药方案，用药后临床患者达PR，这与类器官药筛预测结果一致。药筛提示，起主要作用的是多西他赛，赫赛汀的单用疗效可能较低，这可能与病人既往曾用赫赛汀有关，提示患者对赫赛汀出现了一定的耐药性。医生没有采用长春瑞滨是考虑到其毒副作用较大，但若后期患者病情出现了进展，根据药筛结果，长春瑞滨将是较好的备选项。

上述案例中，患者许女士通过类器官药敏检测的结果对后续用药方案进行调整。根据精科医学回访得知，后续治疗中许女士肿瘤指标持续下降，生活质量有所改善。乳腺癌类器官“替身”试药帮助患者更精准拟定用药方案，让患者少走弯路，少受痛苦，实现个性化精准医疗。

机制研究

除了药敏检测以外，乳腺类器官也被用来进行与肿瘤发生和转移相关的信号通路研究。DEKKERS 等获取正常乳腺组织上皮，并进行长期培养与扩增，借助的CRISPR/Cas9 基因编辑技术，靶向敲除乳腺癌相关抑癌基因并借此成功评估了单个基因突变的致瘤能力。乳腺类器官突变成乳腺癌类器官的过程重述了肿瘤发生过程，协助了乳腺癌发病机制的研究。这也是乳腺癌类器官应用中协助研究疾病机制方面的一个典型例子。

目前，对乳腺癌机制的研究比较缺乏。乳腺癌类器官技术的推广应用将有助于进一步识别新的癌症驱动基因和新的药物靶点，将有助于更好地理解乳腺肿瘤细胞侵袭、转移和耐药的机制。

新药研发

除了药物筛选和机制研究，乳腺癌类器官还常被应用于新药研发。目前乳腺癌的治疗虽然取得了一些进展，但癌症依旧是全世界的一大健康难题。除预防和早期诊断之外，在癌症的防治上还需要更多创新靶向疗法。然而新药研发并不是一件容易的事，将创新科学转化为有效疗法是新药上市之路的一大瓶颈。这背后的原因之一在于使用的癌症模型往往不能很好地复制肿瘤的组织复杂性与遗传异质性。类器官平台的建立使这一情况出现了转机，并且类器官在机制研究中新发现的基因或许是新药物治疗的靶点。

利用类器官平台对研发的新药进行大规模测试。建立大规模乳腺癌类器官生物样本库，能够为研究者提供新药测试平台，从而显著缩短样本收集、受试人群招募的时间，降低前期研究成本。对于患者而言，如果类器官测试能取代新药研发Ⅰ期、Ⅱ期试验，则能避免对受试人群带来的潜在损害。未来，进一步优化类器官平台上的新药筛选流程，无疑将更快、更好地把个体化疗法带向临床。

从2009年类器官技术元年至今，类器官技术在研究人员的探索中不断改进、提升。类器官技术发展过程中产出的应用价值与科研成果，使得类器官技术受到的关注逐年增加。2013年，类器官技术被Science评为十大技术突破。2019年，Science,Nature, Cell相继推出类器官特刊。2021年，疾病类器官模型被列为我国“十四五”首批重点专项。

如今，在各项前沿疾病机制研究和临床用药中也越来越多看到类器官技术的身影。相信未来类器官技术也将会凭借其优势在科研与临床领域绽放更大的光彩。

精科医学

精科医学作为国内类器官技术转化先行者，对于乳腺癌类器官的相关研究与临床应用更是走在行业前列，我们在乳腺癌类器官培养上积累了丰富的经验，目前已完成千余例样本的建模与建库，其中基于穿刺活检组织的微量建模就高达6成。此外我们还和多家医院和科研机构开展科研与临床合作，涉及乳腺癌新辅助治疗、后线治疗、复发难治等多个方向，其中多份重磅研究成果或已经发表或正在准备投稿阶段。目前我们已经在类器官建模方法、类器官鉴定、药物敏感性检测方法、类器官共培养等多个重要方法学上实现突破，并已建立相关的实验室标准，此外我们还同步开发了乳腺癌类器官的培养试剂盒。

参考文献：

[1] 李圆, 何伟丽, 王宁霞,等. 类器官模型在乳腺癌中的研究进展[J]. 中国病理生理杂志, 2021, 37(10):5.

[2] 焦慧, 张一宁, 宋雨晴,等. 乳腺癌类器官研究进展及临床应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7):7.