药敏利器：乳腺癌PDO为晚期患者精准治疗造福音广州精科医学检验所有限公司

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引文

世界卫生组织癌症研究机构的数据表明，2020年，全球有1000万人因癌症去世，其中乳腺癌占比最高。乳腺癌治疗已成为我国乃至全世界公共医疗卫生和社会的重大挑战。大多数乳腺癌在晚期表现出侵袭性和耐药性，缺乏合适的模型辅助抗癌方案的选择，而患者衍生类器官（PDO）的建立提供了一个平台，为探索乳腺癌个体化治疗带来可能。研究表明，PDO药物表型能够反映相应患者先前的治疗反应，所有在PDO药敏试验中表现出对至少一种药物敏感的患者都在后续治疗中获得了良好的反应。PDO模型被证明是一个有效的体外评估患者药物敏感性的平台，可以指导晚期乳腺癌患者的个体化治疗方案。

一

研究背景和结论

成功构建患者来源的乳腺癌类器官（PD-BCO），并验证了无论样本来源的患者是否接受了药物治疗，乳腺癌类器官都能概括其肿瘤组织的特征；对不同患者来源的乳腺癌类器官进行药物敏感性试验，为患者筛选最适宜的药物，并同时尝试通过PDO从非乳腺癌药物中筛选乳腺癌的潜在候选药物。结果表明，PDO药物表型很好预测了患者的特异性，能够辅助患者的个体化治疗；同时PD-BCO是一个潜力的药筛平台。

二

研究结果

建立患者来源乳腺癌类器官

成功从125名患者中获得132份乳腺癌组织中建立（包括原发性肿瘤、耐药性和转移性乳腺癌）99个人类乳腺癌类器官样本库，总体成功率为75%。

图1 不同样本状态下的PDO培养成功率

患者来源乳腺癌类器官还原亲代肿瘤特征

1.H&E染色以及免疫组化比较类器官和亲代肿瘤的形态特征和组织病理学特征，无论是否接受药物治疗，乳腺癌PDO继承了亲代肿瘤的组织学特征，包括生长模式以及细胞和核异型性，而免疫组织化学染色结果表明乳腺癌标记物表达模式在经过药物治疗和未治疗的肿瘤来源的类器官中均得到良好保存。

2.乳腺癌类器官和亲本肿瘤组织进行WES配对测序，结果表明，亲本肿瘤的遗传特征（DNA拷贝数异常和SNV）都较好地保留在乳腺癌类器官中。

图2 在经过药物治疗和未治疗的肿瘤来源的类器官与原代肿瘤的组织和免疫组化结果对比

患者来源乳腺癌类器官药敏性试验

预测患者敏感治疗药物

1.对于具有多重耐药和转移性乳腺癌，研究者使用类器官药敏检测以指导患者的精准治疗。多名患者都表现出可通过类器官药物敏感测试预测临床疗效及治疗反应，PDO药敏曲线与对应患者的回顾性临床数据基本一致，PDO药物表型分析很好反映了患者的治疗反应。

2.根据药敏试验的结果为患者配置的治疗方案结合临床实践指南有效缓解了患者的病情进展，PDO药敏试验结果很大程度反应了原发肿瘤的药物反应，证明PDO可以作为支持和指导晚期乳腺癌治疗用药的诊断平台。

*案例（其一）：

Pat148患者之前确诊为TNBC，患者在新辅助化疗（表阿霉素、环磷酰胺、多西他赛和卡铂）后肿瘤发生进展。随后接受改良根治性肿瘤切除术和辅助放射治疗。治疗6个月后，她出现了多发肺转移并对卡培他滨表现出耐药性。通过肺转移活检肿瘤样本培养的类器官进行药筛，结果表明：依维莫司、米托蒽醌和长春瑞滨是该患者的潜在候选药物。结合PDO药敏试验和临床实践指南，改用依维莫司和长春瑞滨用药治疗3个月后，患者病情稳定。

图3 类器官药筛与患者的治疗过程与反应

PDO筛选乳腺癌治疗的潜在候选药物

为了研究使用PDO平台识别乳腺癌患者潜在的联合药物治疗可能性，为晚期患者提供更多的药物治疗选择。

图4 乳腺癌类器官作为临床前药物筛选的平台

1.PDO药物表型分析显示PDO对药物治疗的反应存在显着差异。乳腺癌PDO始终对福美坦和卡铂耐药，但通常对米托蒽醌、表柔比星和多柔比星治疗敏感。

2.研究发现富含微管靶向药物敏感反应特征的患者比耐药组具有显着更高的无远处复发生存率。

热评:

在晚期乳腺癌的治疗中，患者的耐药性是阻碍治疗的重要因素之一。最近的研究揭示了耐药的潜在机制与基因组突变、信号通路的激活和肿瘤微环境的改变关系密切。乳腺癌类器官忠实再现患者乳腺癌特征，为患者肿瘤耐药情况分析与临床个体化用药提供了可靠平台。

本研究表明，PDO可以保留来源肿瘤的组织学及遗传学特征；基于PDO的药物敏感性结果在很大程度上与相应患者的临床治疗反应结果一致，准确性达76.67%，此外PDO也可以作为癌症患者开发新型治疗方法和药物的宝贵平台；同时，PDO可以作为诊断平台来支持和指导晚期乳腺癌的药物治疗。

精科亮点

精科医学作为国内类器官技术转化先行者，对于乳腺癌类器官的相关研究与临床应用更是走在行业前列，我们在乳腺癌类器官培养上积累了丰富的经验，目前已完成千余例样本的建模与建库。其中基于穿刺活检组织的微量建模就高达6成，且可以同时可以实现穿刺标本的“一样两检”（类器官药敏＋NGS）。此外我们还和多家医院和科研机构开展科研与临床合作，涉及乳腺癌新辅助治疗、后线治疗、复发难治等多个方向，其中多份重磅研究成果或已经发表或正在准备投稿阶段。目前我们已经在类器官建模方法、类器官鉴定、药物敏感性检测方法、类器官共培养等多个重要方法学上实现突破，并已建立相关的实验室标准，此外我们还同步开发了乳腺癌类器官的培养试剂盒。