该研究整合了大型TNBC队列（n = 465）的多组学数据来开发铁死亡图谱，系统地揭示了TNBC "复旦分型” 中各亚型具有不同的铁死亡特征，其中LAR 亚型具有最活跃的铁死亡特征，因此对铁死亡治疗最为敏感。通过多组学分析和体外实验（细胞系、类器官药敏实验、小鼠模型实验等），揭示雄激素受体（AR）驱动的 GPX4 是调控 LAR 亚型 TNBC 铁死亡的关键因子，证实了 GPX4 抑制不仅可以诱导肿瘤铁死亡，还可以增强抗肿瘤免疫。团队揭示了针对难治性LAR肿瘤的创新免疫治疗组合策略，特别是GPX4抑制剂与免疫检查点阻断联合治疗方案疗效显著，GPX4 抑制剂与免疫检查点抑制剂协同应用可能是LAR亚型乳腺癌的潜在治疗策略。

1. GPX4 是抑制 LAR 肿瘤铁死亡的 GSH 代谢的潜在决定因素；

2. 对多种铁死亡诱导剂的不同敏感性凸显了 GPX4 在 LAR 肿瘤中的重要性，通过细胞、类器官层面的药敏实验，研究团队发现以GPX4作为核心的谷胱甘肽代谢，在LAR亚型肿瘤起着铁死亡核心负调控作用，可作为 LAR 肿瘤的代谢靶点；

3.GPX4抑制剂减少肿瘤生长并在体内重新调节肿瘤微环境。

1. AR是LAR肿瘤中GPX4表达的关键调节因子，AR 与 GPX4 启动子结合并驱动其表达；

2. AR 在调节铁死亡中的双重作用表明，AR既可以促进GPX4的表达式协助细胞逃避铁死亡；也增加与“铁死亡”相关的不饱和脂质的合成。这也是AR受体抑制剂在LAR亚型治疗效果不佳的原因。对于 LAR患者靶向GPX4是比靶向AR更好的策略。

1. GPX4抑制剂减少肿瘤生长并在体内重新调节肿瘤微环境，抑制 LAR 肿瘤中 GPX4 的表达可显著促进铁死亡，降低肿瘤生长，并触发肿瘤微环境获得炎症表型；

2. GPX4 抑制剂联合 ICB 对生物学特征类似于 LAR 的肿瘤有效，GPX4抑制剂与免疫检查点抑制剂的联用实验中证实了该联用策略的显著治疗效果，且该结论在外部免疫治疗队列中得到验证。

本项研究在肿瘤铁死亡研究和TNBC临床治疗领域均具有重要意义。本文提出通过多组学融合分析全面揭示铁死亡特征和鉴定关键调控因子的思路，是研究肿瘤铁死亡的新模式。本文团队借助了患者来源的乳腺癌类器官进一步证明了LAR肿瘤细胞对GPX4抑制剂具有更高的敏感性，也体现出对于类器官技术的高度认可。

类器官具有拟合度高、培养周期短、传代稳定、易自动化等优势，是科技部发布了“十四五”国家重点研发计划的6个重点专项之一。作为能真实反映患者遗传学与组织学特征的优秀模型，类器官近年来由于其本身极高的创新性，已成为疾病研究、新药开发领域最受瞩目的模型，深受基金项目申请和高分杂志的青睐，使用类器官发表文章及申请国自然都是很有优势的。