联合感染一直被怀疑会导致宫颈癌，但由于体外模型无法再现宫颈上皮，因此很难对其进行研究。在疾病机制研究中，尤其是肿瘤机制的探索中，常常缺乏能够真实再现疾病异质性和人体内环境的模型。类器官能够在结构以及功能上高度模拟人体器官和病变组织，在体外很好地模拟体内器官的三维结构和功能，相比于二维的细胞系和单纯的小鼠模型具有其独特的优势。

在本研究中，借助类器官技术，团队成功构建一种模拟HPV和沙眼衣原体共感染的宫颈癌类器官模型，将衣原体感染与宫颈癌的发展联系起来并阐明了HPV E6E7和沙眼衣原体共感染诱导的独特转录和翻译后导致宿主细胞重编程的机制，二者从相反的方向影响细胞和基因组稳定性，从而促进肿瘤的形成，揭示了宫颈癌的发生发展机制。

1. 以往研究已成功从人体外宫颈干细胞中培养出类器官（记为hCEcto）。在此基础上，研究者通过病毒转导，将HPV E6E7基因整合到外宫颈干细胞，构建出能模拟HPV感染特性的类器官（记为hCEcto E6E7）。

2. 实验验证，hCEcto E6E7产生了与宫颈上皮内瘤变（CIN，被认为是癌前病变）相似的表型。与未经改造模型相比，转导了HPV E6E7基因的模型具有更大直径，更强的成形能力，即更类似CIN的特征。并且，改造后的类器官能有效表达HPV E6E7基因。这说明，遗传改造后的类器官能模拟宫颈HPV感染，为研究HPV和共感染生物学的作用机制开辟新途径。

1. 发现HPV E6E7和沙眼衣原体能以不同的方式上调或下调宿主基因转录水平，引起细胞产生与CIN类似的转录谱。这些基因涉及细胞免疫应答，例如，两者都能独立上调肿瘤坏死因子（TNF）调控的免疫应答，促进宿主细胞干性并减少分化。

2. 沙眼衣原体的共感染能抑制HPV E6E7引起的宿主基因转录水平变化。在被HPV E6E7影响的3456个基因转录本中，28%的基因转录本表达量的改变能被沙眼衣原体抑制。其中包含控制基因表达的转录因子（TF），最为突出的是E2F转录因子家族：HPV E6E7显著上调E2F的表达水平，但沙眼衣原体感染后抑制E2F转录。

3. 基因调控通路研究发现，沙眼衣原体感染会抑制E2F1转录，其调控的目标基因涉及碱基错配修复（MMR）。沙眼衣原体不仅可以在转录阶段和翻译后抑制MMR，并且能抑制HPV E6E7引起的MMR水平上调。

4. HPV会诱导E2F1激活，而衣原体则对其发挥抑制作用。感染HPV后，p53在转录水平上上调，而在感染衣原体后下调。HPV和衣原体共同感染导致p53蛋白降解。

综上，在宿主细胞加速增生的背景下，沙眼衣原体引发DNA损伤，以及对碱基错配修复通路的抑制，提升了宿主基因组突变活力。

虽然研究没有模拟游离状态的HPV，但是该研究揭示了HPV E6E7和沙眼衣原体共感染对细胞和基因组稳定性都有不良影响，促进癌变的发展。沙眼衣原体这个致癌“帮凶”从猜测到被证实。

该论文描述了类器官中的外宫颈干细胞如何通过基因编辑引入E6E7癌基因来模拟HPV16整合。此外，该论文还提供了证据，表明类器官具有癌前病变的特征，保留了自我更新能力，并产生类似于健康类器官的成熟分层上皮。研究开发出来的类器官模型潜力巨大，为今后的机理研究开辟新路径。对比常见实验动物如小鼠、兔子和猪等通常是多胎生殖，难以模拟单胎为主的人类生殖系统；而灵长类动物模型又相对昂贵。相较之下，类器官作为高度还原的3D模型在本实验中具有独特优势。

精科医学作为国内类器官技术转化先行者，我们在类器官培养上积累了丰富的经验，涵盖了乳腺癌、肺癌、胃肠癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌、卵巢癌、宫颈癌、骨肉瘤以及脑肿瘤等多种实体肿瘤。其中基于活检组织的微量建模培养成功率极高，同时可以实现穿刺标本的“一样两检”（类器官药敏＋NGS）。精科拥有自主研发的类器官培养技术，能够有效地延长样本保护期，扩大地域覆盖面。此外我们还和多家医院和科研机构开展科研与临床合作。目前我们已经在类器官建模方法、类器官鉴定、药物敏感性检测方法、类器官共培养等多个重要技术上实现突破，并已建立相关的实验室标准。