Cell重磅：额颞叶痴呆可早发现？脑类器官帮大忙！广州精科医学检验所有限公司

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引文

额颞叶痴呆（FTD）是一组以额颞叶萎缩为特征的痴呆综合征。FTD是可遗传的，大约一半的病例都有家族史，且多发于老年人，占65岁以下病例的20%。伴随病情进展，FTD患者会逐步出现说话和思考困难、排泄失禁、行动困难等多种症状，严重影响自身生活质量。

FTD目前临床上尚未有治愈方法，早发现早治疗是缓解病情进展的最好方式。因此，识别细胞死亡之前的分子变化和疾病生物标志物对实现FTD“早发现、早治疗”至关重要。

研究目的

研究显示，FTD是可以遗传的——约50%的患者都有FTD家族史，且其中10%—20%都是由于微管相关蛋白tau（MAPT）基因（FTD-tau）突变而表现出常染色体显性遗传。由MAPT 突变导致的额颞叶痴呆 (FTD) 通过未知机制导致 tau 和谷氨酸能皮质神经元的病理性积累。为了揭示突变的tau蛋白是如何触发额颞叶痴呆中的神经元死亡，美国西奈山伊坎医学院研究团队利用tau蛋白突变患者来源细胞构建大脑类器官，重现了额颞叶痴呆患者脑损伤过程，并在Cell期刊发表：ELAVL4, splicing, and glutamatergic dysfunction precede neuron loss in MAPT mutation cerebral Organoids一文。

研究模式图

研究结论

该研究使用人类诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的表达 tau-V337M 的脑类器官和等基因校正对照来发现由于神经变性之前的突变而导致的早期改变，重现额颞叶痴呆发病过程，揭示了谷氨酸信号传导相关的分子通路是FTD治疗干预的潜在靶标，PIKFYVE 激酶抑制剂阿匹莫德可能是治疗额颞叶痴呆的新方法。

研究亮点

tau-V337M类器官表现出神经元丢失、自噬功能破坏和tau积累

团队成功构建患者来源tau蛋白V337M突变iPSC衍生大脑类器官（突变类器官）和等基因校正的大脑类器官（对照类器官）作为对照组。

前两个月

与对照组相比，突变类器官显示出 MAPT、谷氨酸能信号通路和调节剂（包括 RNA 结合蛋白 ELAVL4）的表达上调，并增加了应激颗粒。

第2—6个月

与对照组相比，突变类器官积累了剪接变化、自噬功能破坏以及 tau 和 P-tau-S396 的积累。

第六个月

突变体类器官和FTD患者一样表现出谷氨酸能神经元的特异性丢失，突变体类器官出现了神经退化现象。

图1 研究实验流程图

图2 不同培养阶段的类器官成熟和神经细胞分层示意图

图3 不同类器官神经元密度成像和定量图

tau-V337M类器官表现出早期神经元成熟和突触信号通路上调

与对照组相比，tau-V337M类器官中兴奋神经元成熟得更快。实验表明，这些变化可能是突变的tau蛋白、兴奋性神经元基因和RNA结合蛋白ELAVL4之间复杂相互作用的副产物。

这些研究结果共同支持一个可能的推论：V337M突变型tau蛋白在大脑中引发了一个恶性循环，使兴奋性神经元处于巨大的压力之下而加速死亡。此外，它加快了成熟所需要的新蛋白的生产，但阻碍了旧蛋白质的降解过程。而进一步的实验证明了这一观点——与对照组相比，tau-V337M类器官中兴奋性神经元在谷氨酸中毒水平下存活的可能性更低。

阿匹莫德可以用于治疗额颞叶痴呆

研究发现，通过PIKFYVE抑制剂阿匹莫德治疗和使用ASO敲除PIKFYVE mRNA，可以阻断tau-V337M神经元对谷氨酸诱导的神经元的敏感性。

· 阿匹莫德可以降低谷氨酸能受体的表达和电生理活性。

· PIKFYVE抑制能够改善神经元中的蛋白沉积，并可能通过纠正ALP功能障碍等方式挽救谷氨酸诱导的神经变性。

· 阿匹莫德在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中显示出良好的耐受性。

突变神经元易受谷氨酸毒性的影响，PIKFYVE 激酶抑制剂阿匹莫德可以在药理学上挽救这种毒性，表明了阿匹莫德在治疗额颞叶痴呆中存在良好潜在价值。

图4 谷氨酸处理后tau-V337M类器官神经元存活率低于tau-V337V类器官

热评:

众所周知，疾病机制的探索离不开能够在结构和功能上很好还原患者病变组织的模型。本文中，为了更好地还原额颞叶痴呆发展过程从而揪出导致疾病的“真凶”，团队选择用构建大脑类器官模型，最终揭示了tau蛋白V337突变在额颞叶痴呆进程中的影响，并找到了潜在的治疗策略。

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